Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ganireliksa acetāta cGMP ražošana|GnRH antagonista API|Zinātne-peptīds

Ganirelix API CAS 129311-55-3-GnRH antagonists kontrolētai olnīcu stimulācijai ar mākslīgo apaugļošanu. Zinātne-Peptīds nodrošina Ganirelix Acetate saskaņā ar cGMP standartu, ar nobriedušu procesu, skaidriem piemaisījumu profiliem, atbalstu Ķīnas, ASV un Eiropas deklarācijām un var pilnvarot sazināties ar DMF.Wel.

Ganireliksu arvien vairāk izmanto mākslīgās apaugļošanas jomā. Pacientiem, kuriem tiek veikta IVF, jākontrolē olnīcu stimulācija, lai novērstu priekšlaicīgu folikulu iztukšošanos. Ganirelikss ir "precīzas slēdzis" - ātri iedarbīgs, bez "uzliesmojuma efekta" -, un tas ir tajā pašā klasē kā cetrorelikss, vēl viens GnRH antagonists. Cetrorelikss, vēl viens GnRH antagonists.

 

Tas ir strukturēts kā dekapeptīds ar vairākām nedabiskām aminoskābēm secībā: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (augsts arginīna līmenis). Šīs modifikācijas nodrošina tai augstu afinitāti pret GnRH receptoriem, mērenu pussabrukšanas{6}}periodu, un to var injicēt subkutāni vienu reizi dienā. Zāļu forma parasti ir pildspalvveida pilnšļirce, ko pacients var ievadīt mājās.

 

Zinātne{0}}Peptīds pie peptīdu API ir strādājis vairāk nekā 20 gadus, un mēs esam strādājuši pie Ganirelix jau vairākus gadus. Grūtības šī peptīda sintēzē ir saistītas ar vairāku D- tipa aminoskābju un L-Har ievadīšanu, kā arī piemaisījumu atdalīšanu attīrīšanas laikā. Pašlaik mums ir stabila Ganirelix Acetate API piegāde no grama līdz kilogramam, ir iesniegts FDA DMF, un mēs atbalstām Ķīnu, ASV un Eiropu, lai deklarētu. Piemaisījumu spektrā ir nobriedušas kontroles shēmas diferenciālajai izomērijai (D/L apmaiņai), trūkstošajiem peptīdiem un oksidētajiem piemaisījumiem.

Vai ganirelikss ir ciklisks dekapeptīds? Faktiski tas ir lineārs dekapeptīds bez disulfīda saitēm ar īpašu struktūru: dažas pirmās ir D- tipa aminoskābes, un divas lizīna sānu ķēdes vidū satur dažādas acilācijas grupas (adamantānkarbonilgrupas un izonikotinoilgrupas).

Galvenie klīniskie pielietojumi:

• Kontrolēta olnīcu stimulācija (COS): izmanto IVF ciklos, lai nomāktu agrīnus LH maksimumus un novērstu agrīnu folikulu ovulāciju. Sāciet stimulācijas cikla 5. vai 6. dienā, līdz tiek aktivizēta ovulācija.
• Kombinācija ar FSH: ovulācijas režīmā Ganirelikss antagonizē endogēno GnRH, nodrošinot vairāk kontrolētu FSH efektu.
• Nav paredzēts ilgstošai-ārstēšanai: īss -pusperiods, piemērots tikai īslaicīgai-lietošanai.
• No API viedokļa Ganireliksa piemaisījumu profils ir diezgan īpašs: vairāku D-tipa aminoskābju dēļ diferenciālā izomērija (piemēram, D-tips mainās atpakaļ uz L-tipu) ir galvenais piemaisījums; turklāt, ja acilēšana ir nepilnīga vai nepareizi acilēta, tiks ģenerēta virkne saistītu piemaisījumu. Mēs esam veltījuši daudz pūļu šajās jomās.

1. Process ir nobriedis, tā pamatā ir D-aminoskābes un diacilēšana.
Ganireliksa sintēzes grūtības ir saistītas ar to, ka vairākas D- tipa aminoskābes netiek savienotas tik efektīvi kā L- tipa aminoskābes, un abām lizīna sānu ķēdēm ir jābūt attiecīgi pievienotām dažādām acilēšanas grupām (adamantānkarbonskābei un izonikotīnskābei). Mēs izmantojām šādu stratēģiju:

• Cietās-fāzes sintēze: Fmoc stratēģija, D-tipa aminoskābju savienošana uz ilgāku laiku, divkārša savienošana, ja nepieciešams.
• Ortogonālā aizsardzība: abiem lizīniem tika noņemta aizsardzība ar dažādām aizsarggrupām (piemēram, Mtt un Dde), un abas acilgrupas tika savienotas secīgi pēc aizsardzības noņemšanas, lai izvairītos no krusteniskās reakcijas.
• Attīrīšana: tika veikta daudzpakāpju sagatavošanas HPLC, lai tīri atdalītu diferenciālos izomērus, trūkstošos peptīdus un monoacilētos produktus (tika pievienota tikai viena acilgrupa).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, un diferenciālā izomerizācija bija<0.10% in several successive batches.

2. Kvalitātes kontrole, uzsvaru liekot uz diferenciāliem izomēriem un monoacilētiem piemaisījumiem
Katra partija tiek izlaista testēšanai saskaņā ar cGMP, kas atbilst USP/EP prasībām, savukārt mēs pievēršam īpašu uzmanību:

• Tīrība: HPLC Lielāka vai vienāda ar 99,0%, faktiskā partija 99,2%-99,5%.
• Diferenciālā izomērija: D-tipa aminoskābes var racemizēties līdz L- tipam. Mēs tos atdalām uz patentētas hirālās kolonnas ar kontroli<0.10%.
• Monoacilēti piemaisījumi: starpprodukti ar pievienotu tikai adamantānakarbonilu vai tikai izonikotinoilu. Kontrolēts līdz<0.15%.
• Trūkstošie peptīdi: bieži trūkstošās vietas ar kontrolēm, kopējais trūkstošo peptīdu skaits<0.5%.
• Oksidējošie piemaisījumi: tirozīns, triptofāns pēc kārtas? Ganireliksā nav triptofāna, bet tirozīns var būt oksidēts, kontrole<0.10%.
• Endotoksīns:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilitāte tiek nodrošināta gan ilgtermiņā, gan paātrinātā režīmā, atbalstot 24–36 mēnešu atkārtotas pārbaudes periodu. Metodes ir apstiprinātas.

3. Pilnībā dokumentēts un reģistrēts DMF

• Ziņošanas informāciju var izmantot tieši: procesa attīstības ziņojumu (tostarp diacilēšanas posma galvenos parametrus), procesa validācijas programmu un ziņojumu, analītisko metožu validāciju, stabilitātes datus, piemaisījumu profilēšanu (diferenciālie izomēri, monoacilēti piemaisījumi utt.), strukturālo apstiprinājumu (KMR, MS, IR) un partijas ražošanas ierakstus. Sadarbojieties ar-vietnes auditiem.

DMF ir iesniegts ASV FDA, un to var atļaut izmantot Ķīnā, ASV un Eiropā.

4. Piegādes ķēde, speciālo materiālu krājumi

• Ganireliksā tiek izmantotas vairākas specializētas aminoskābes: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3){11}}OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, kā arī divi acilēšanas reaģenti. Šo materiālu piegādātāju ir maz, tāpēc esam iepriekš izveidojuši drošības krājumus un iegādājušies tos no diviem avotiem.

• Ražotne 10 akriem, cGMP standarti, FDA/EMA/NMPA atbilstība, ISO 9001:2015.
• Sintēzes iekārta: automatizēta cietās fāzes sintēze, 100 kg jauda
• Attīrīšanas darbnīca: vairāki preparatīvās HPLC komplekti
• Saldēšanas{0}}žāvēšanas cehs: 30 kvadrātmetri +, rūpnieciskā saldēšanas-žāvēšanas iekārta
• Tīra vieta: ISO klase 7/8
• Kvalitātes kontroles laboratorija: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, hirālās kolonnas
• Kvalitātes sistēma: izmaiņu kontrole, noviržu pārvaldība, CAPA, piegādātāju audits, ikgadējais kvalitātes pārskats. Sadarbojies ar FDA, EMA, NMPA{1}}vietņu auditos.

Vietējais farmācijas uzņēmums, Ganirelix injekcijas konsistences novērtējums: iepriekš izmantotajām izejvielām bija lielas diferenciālās izomerizācijas svārstības. Mēs nodrošinājām trīs validācijas partijas, un diferenciālā izomerizācija tika stabilizēta mazāk nekā 0, 06%, un mēs nodrošinājām arī kontroles un struktūras apstiprinājumu. Viņi sekmīgi izturēja novērtējumu un tagad pastāvīgi iepērkas katru mēnesi.

Eiropas ģenērisko farmācijas uzņēmums: nepieciešama Ganirelix API ANDA iesniegšanai. Mēs pilnvarojām DMF un sadarbojāmies ar EMA auditu. Auditors koncentrējās uz monoacilētu piemaisījumu kontroli - mēs iesniedzām ortogonālās aizsardzības stratēģiju un attīrīšanas noņemšanas validācijas datus. Audits tika izturēts, un API piegādājām tikai mēs.

ASV farmācijas uzņēmums: izstrādā Ganirelix pildspalvveida pilnšļirci, nepieciešama augsta tīrības pakāpe, zema endotoksīna API. Mēs piegādājām četras partijas pēc kārtas ar tīrību 99,3–99,5% un endotoksīnu<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelikss ir galvenais palīglīdzekļa apaugļošanas līdzeklis ar sarežģītu struktūru un augstām piemaisījumu kontroles prasībām. Mēs esam uzkrājuši daudzu gadu pieredzi šajā sugā, stabilu procesu un pilnīgu dokumentāciju. Ja izstrādājat Ganirelix preparātus un jums ir nepieciešami API, lūdzu, sazinieties ar mums.