Cetrorelix API CAS 145672-81-7

Cetrorelix API CAS 145672-81-7|Cetroreliksa acetāta cGMP ražošana|GnRH antagonista API|Zinātne-peptīds

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - GnRH antagonists kontrolētai olnīcu stimulācijai mākslīgās apaugļošanas gadījumā. Zinātne-Peptīds nodrošina cGMP saderīgu Cetrorelix Acetate ar nobriedušu procesu, skaidru piemaisījumu profilu, atbalstu Ķīnas-ASV{4}}ES iesniegšanai un DMF autorizāciju, lai sazinātos ar.Wel.com.

Cetrorelix, tāpat kā Ganirelix, ir GnRH antagonists, ko izmanto IVF ciklos, lai novērstu priekšlaicīgu folikulu ovulāciju. Abus bieži salīdzina kopā - Cetroreliksam ir nedaudz garāks -pussabrukšanas periods, to ievada vienu reizi dienā, un tā darbība ir vienmērīga, bez "aizdegšanās efekta".

 

Cetrorelikss ir dekapeptīds, lineārs, bez disulfīda saitēm. Secībā ir īpaša aminoskābe: D-Cit (D-citrulīna tips). Dabiskajos peptīdos šī struktūra nav atrodama, tāpēc tā tiek sintezēta, izmantojot specializētas izejvielas. Tas ir pieejams kā liofilizēts pulveris, kas pirms lietošanas tiek izšķīdināts šķīdinātājā un injicēts subkutāni.

 

Zinātne{0}}Peptīds pie peptīdu API ir strādājis vairāk nekā 20 gadus, un mēs esam strādājuši pie cetroreliksa jau vairākus gadus. Šī peptīda sarežģītība ir saistīta ar D-Cit ievadīšanu un diferenciālo izomerizāciju, ko rada vairākas D- tipa aminoskābes. Pašlaik Cetrorelix acetate API var piegādāt stabili no gramiem līdz kilogramiem, un FDA DMF ir iesniegts, atbalstot Ķīnu, ASV un Eiropu deklarēt. Piemaisījumu spektrā ir nobrieduši kontroles šķīdumi diferenciāliem izomēriem, trūkstošiem peptīdiem un oksidētiem piemaisījumiem.

Salīdzinot ar Ganireliksu, Cetrorelix nav sānu-ķēdes acilācijas modifikācijas, bet gan D-Lys (adamantāna karboksilāts) un citas struktūras Ganireliksā aizstāj ar D-Cit. Tāpēc tā sintēze ir salīdzinoši vienkāršāka (atskaitot divus sānu-ķēdes modifikācijas posmus), taču D-Cit savienojuma prasība ir augsta.

Galvenie klīniskie pielietojumi:

• Kontrolēta olnīcu stimulācija (COS): izmanto IVF ciklos, lai nomāktu agrīnus LH maksimumus un novērstu agrīnu folikulu ovulāciju. Parasti sākās stimulācijas cikla 5. vai 6. dienā.
• Kombinācijā ar FSH: kontrolētākam ovulācijas veicināšanas efektam.
• Devas forma: liofilizēts pulveris, pirms lietošanas izšķīdināts ar šķīdinātāju.

No API viedokļa Cetrorelix piemaisījumu profils koncentrējas uz diferenciāliem izomēriem (D-aminoskābe līdz L-aminoskābei), ar D-Cit saistītiem blakusproduktiem (piemēram, citrulīna sānu ķēdes -degradācija) un trūkstošiem peptīdiem. Mēs esam uzkrājuši lielu pieredzi šajās jomās.

1. Process ir nobriedis, un D-Cit ir galvenais
Cetroreliksa sintēzes grūtības galvenokārt ir šādas: vairākas D- tipa aminoskābes (D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala), un D-}Cit nav stabilizējusies D-}Cit sānu ķēde (urīnvielas grupa). Mūsu izmantotā stratēģija:

• Cietās-fāzes sintēze: Fmoc stratēģija, D-tipa aminoskābju savienošana uz ilgāku laiku, divkārša savienošana, ja nepieciešams.
• D-Aizsardzība pret citronu: izvairieties no spēcīgas skābes šķelšanās apstākļiem, izvēloties sānu-ķēdes aizsarggrupas, lai novērstu urīnvielas grupas noārdīšanos. Mēs izmantojam Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH vai līdzīgu aizsarggrupu, kurai ir laba stabilitāte TFA šķelšanās laikā.
• Attīrīšana: tika veikta daudzpakāpju HPLC, lai atdalītu diferenciālos izomērus, trūkstošos peptīdus un D-Cit noārdīšanās produktus.
• Procesa validācijas dati: secīgās partijās tīrība tika stabilizēta pie 99,0% vai augstāka ar diferenciālu izomēriju<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Kvalitātes kontrole, akcentējot diferenciālo izomēriju un D-Cit stabilitāti
Katra partija tiek izlaista testēšanai saskaņā ar cGMP, kas atbilst USP/EP prasībām, savukārt mēs pievēršam īpašu uzmanību:

• Tīrība: HPLC Lielāka vai vienāda ar 99,0%, faktiskā partija 99,2%-99,5%.
• Diferenciālā izomērija: D-tipa aminoskābes var būt racēmiskas. Mēs tos atdalām uz patentētas hirālās kolonnas ar kontroli<0.10%.
• D-Cit noārdīšanās piemaisījumi: piemēram, citrulīna sānu ķēdes deaminācijas vai ciklizācijas produkti. Kontrolēts plkst<0.15%.
• Trūkstošie peptīdi: bieži trūkstošās vietas ar kontrolēm, kopējais trūkstošo peptīdu skaits<0.5%.
• Oksidējošie piemaisījumi: tirozīns, triptofāns pēc kārtas? Cetroreliksā nav triptofāna, bet tirozīns var būt oksidēts, kontrole<0.10%.
• Endotoksīns:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilitāte tiek nodrošināta gan ilgtermiņā, gan paātrinātā režīmā, atbalstot 24–36 mēnešu atkārtotas pārbaudes periodu. Metodes ir apstiprinātas.

3. Pilnībā dokumentēts un reģistrēts DMF

• Pārskatu informāciju var izmantot tieši: procesa attīstības pārskatu (tostarp D-Cit aizsardzības stratēģiju), procesa validācijas programmu un ziņojumu, analītisko metožu validāciju, stabilitātes datus, piemaisījumu profilēšanu (diferenciālie izomēri, D-Cit noārdīšanās produkti utt.), strukturālo apstiprinājumu (KMR, MS, IR) un sērijveida ražošanas ierakstus. Sadarbojieties ar-vietnes auditiem.

DMF ir iesniegts ASV FDA un ir atļauts lietošanai Ķīnā, ASV un Eiropā.

4. Piegādes ķēde, speciālo materiālu krājumi

• Cetroreliksā tiek izmantotas vairākas īpašas aminoskābes: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3){11}}OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, un ir tikai daži šo materiālu piegādātāji, tāpēc esam iepriekš izveidojuši drošības krājumus un iegādājušies no diviem avotiem.

• Ražotne 10 akriem, cGMP standarti, FDA/EMA/NMPA atbilstība, ISO 9001:2015.
• Sintēzes iekārta: automatizēta cietās fāzes sintēze, 100 kg jauda
• Attīrīšanas darbnīca: vairāki preparatīvās HPLC komplekti
• Saldēšanas{0}}žāvēšanas cehs: 30 kvadrātmetri +, rūpnieciskā saldēšanas-žāvēšanas iekārta
• Tīra vieta: ISO klase 7/8
• Kvalitātes kontroles laboratorija: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, hirālās kolonnas
• Kvalitātes sistēma: izmaiņu kontrole, noviržu pārvaldība, CAPA, piegādātāju audits, ikgadējais kvalitātes pārskats. Sadarbojies ar FDA, EMA, NMPA{1}}vietņu auditos.

Iekšzemes farmācijas uzņēmumi, cetroreliksa liofilizētā pulvera injekcijas konsistences novērtējums: iepriekš izmantotās izejvielas ļoti svārstījās diferenciālā izomērijā. Mēs nodrošinājām trīs validācijas partijas, un diferenciālā izomerizācija tika stabilizēta zem 0, 07%. Mēs nodrošinājām arī D-Cit degradācijas piemaisījumu kontroles produktu un struktūras apstiprinājumu. Viņi sekmīgi izturēja novērtējumu un tagad pastāvīgi iepērkas katru mēnesi.

Cetrorelikss ir plaši lietots līdzeklis apaugļošanai ar sarežģītu struktūru, un galvenais ir D-Cit stabilitāte. Mēs esam uzkrājuši lielu pieredzi šāda veida izstrādājumos, ar stabilu procesu, precīzu piemaisījumu kontroli un pilnīgiem dokumentiem. Ja izstrādājat Cetrorelix preparātus un jums ir nepieciešamas API, lūdzu, sazinieties ar mums.